Illustration: Kalonji pour Heidi.news

Lipides: le beurre et l’argent du beurre de la 3e révolution médicale

Neuvième et dernier épisode de notre saga. Pour l'ARN messager, le vaccin Covid n'est qu'une première étape. De nombreuses autres maladies, du cancer à la mucoviscidose, pourraient être soignées grâce à cette technologie. A une condition: il faut trouver un moyen de transport, afin que l'ARN puisse entrer dans les cellules. Le manteau de lipides utilisé pour les vaccins ne fonctionnera pas. Toute les recherches s'orientent vers d'autres matières grasses, un «beurre intelligent» qui sera le Graal de nouvelles thérapies. Entretiens avec les chercheurs en pointe dans ce domaine, dont le Canadien Pieter Cullis ou Melissa Moore, la directrice scientifique de Moderna. Conclusion: la décennie à venir sera passionnante.

L’une des pistes possibles du futur des thérapies basées sur les ARN a une source inattendue: les sommets à plus de 5000 mètres du Ruwenzori, au cœur de la jungle africaine. La rivière Semliki qui descend de ces montagnes pour alimenter le Nil Blanc à partir du lac Albert, en Ouganda, traverse des forêts où pullulent les moustiques.

C’est là qu’en 1944, des chercheurs de l’Uganda Virus Research Institute ont isolé un virus qui allait devenir l’un des modèles de la recherche en virologie. Ainsi que l’origine de la découverte de l’ARN auto répliquant, une technologie utilisée aujourd’hui par l’Imperial College à Londres et la biotech Arcturus en Californie pour créer des vaccins Covid concurrents de ceux de Moderna, BioNTech ou CureVac. Une technologie très proche de celle de l’ARN messager, mais dont l’histoire illustre les grands enjeux au cœur de la troisième révolution médicale qu’a ouvert le succès des vaccins à ARN.

Du Nil à Stockholm

A la fin des années 80, les recherches sur le virus de Semliki ont sauté de l’Afrique à la Scandinavie. Peter Liljeström est alors professeur associé au Centre des sciences de la vie du prestigieux Institut Karolinska à Stockholm, celui-là même qui décerne le prix Nobel de physiologie chaque année. L’époque est aux recherches sur les vecteurs viraux, des virus qu’on a vidés de leur matériel moléculaire naturel pour utiliser leur capacité à transporter des séquences d’ADN ou d’ARN de synthèse. Peter Liljeström cherche à utiliser l’enveloppe du virus de Semliki pour transporter des acides nucléiques, les quatre bases des ARN et des ADN.

Il faut dire que cet alphavirus africain a des caractéristiques surprenantes. D’abord, son enveloppe est chargée positivement, si bien qu’il compense l’effet de répulsion entre les ADN et les ARN et la membrane des cellules chargés négativement. Surtout, c’est un virus à ARN qui dispose d’un mécanisme très particulier: il s’auto réplique massivement une fois entré dans la cellule. Un ARN messager doté d’un super pouvoir, donc. Il copie des milliers de fois son message et produit par conséquent des milliers de protéines. «En 1990, j’ai réalisé que si je pouvais utiliser ce mécanisme pour introduire du matériel biologique dans les cellules et produire des protéines antigènes, alors j’aurais un vaccin», explique, enthousiaste, Peter Liljeström lors d’un entretien en visioconférence depuis son bureau du Karolinska à Stockholm.

Les subtilités du vivant

Il commence par tester ce concept avec un ARN auto répliquant codant des protéines caractéristiques de la grippe dans des cultures cellulaires. C’est l’occasion de découvertes importantes. «Le mécanisme de réplication fait qu’à partir d’un seul ARN qui entre dans la cellule, vous avez rapidement au moins 50’000 copies. Cela signifie que vos chances augmentent considérablement et durablement de produire les protéines nécessaires à un vaccin. Et que vous aurez besoin d’une dose beaucoup plus faible à injecter au départ, avec par conséquent moins de risque d’effets secondaires. En outre, après quelques jours, ces ARN auto répliquant entraînent la mort de la cellule (par apoptose, un phénomène naturel qui équilibre la création de nouvelles cellules dans nos tissus qui se régénèrent en permanence, ndlr). Si bien que leurs débris sont pleins de ces antigènes qui vont aussi favoriser la réponse immunitaire», énumère-t-il avec un goût évident à partager ces subtilités du vivant.

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Peter Liljeström./DR

Il a raison. Dans toutes les comparaisons effectuées sur des cultures cellulaires et des animaux, les prototypes de vaccins à ARN auto répliquant ont induit des réponses immunitaires encore plus fortes que celles des vaccins à ARN messager ou à ADN. Mais Peter Liljeström voit aussi autre chose dans leur potentiel. Il estime qu’un vaccin à ARN auto répliquant aurait besoin d’une dose 10 fois plus petite que celles des vaccins à ARN messagers existants. «Cela signifie qu’il faut en produire 10 fois moins et que c’est donc 10 fois moins cher.»

Comme l’enfer

La recherche en biologie moléculaire est cependant, comme l’enfer, pavée de bonnes intentions. Pendant des années, le professeur suédois s’est heurté à plusieurs difficultés.

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