Les fondateurs de l'ARN messager: François Jacob, Fred Sanger, Tom Cech etMary Edmonds. Illustration: Kalonji pour Heidi.news.

1960-1990: les années Beatles de l’ARN messager

PROLOGUE. Les 30 ans de développements qui ont conduit aux vaccins à ARN messager et à la révolution médicale que cette technologie va permettre reposent, eux-mêmes, sur 30 années de recherches scientifiques fondamentales, entre 1960 et 1990. Ce sont elles qui ont permis de résoudre l’équation qui constitue le mantra de la biologie moléculaire: «l’ADN fait l’ARN, l’ARN fait les protéines», en répondant à la question: comment?

En guise de prologue, je vous propose un résumé «vintage» de cette période pionnière et qui semble portant proche: 1960-1990. Parce qu’elle forme le terreau qui a permis la phase suivante de transfert de technologies vers les applications médicales. Et parce que comme me l’a confié l’un de ses protagonistes, Tom Cech, prix Nobel de chimie en 1989: «Ce qui nous a d’abord motivés, ce n’étaient pas les applications médicales. C’était de comprendre les mécanismes de la vie.» Pas de nouvelle technologie sans curiosité libre et gratuite d’abord!

Cette entreprise est racontée dans le détail par l’un de ceux qui l’ont vécue, le biologiste James Darnell, dans son livre de 2011: «RNA: Life's Indispensable Molecule En substance, elle part d’une question soulevée par des chercheurs britanniques de l’Université de Cambridge. D’un côté, en séquençant l’insuline en 1951, Fred Sanger, double prix Nobel en 1958 et 1980, a montré que les protéines, les molécules qui font à peu près tout dans notre corps, sont organisées en briques moléculaires (20 acides aminés) placées dans un ordre spécifique. De l’autre côté, en décrivant la structure de l’ADN et sa double hélice, James Watson et Francis Crick, prix Nobel en 1962, ont montré en 1953 que l’information à la base de la vie répond à une organisation elle aussi spécifique.

La preuve de l’existence de l’ARN messager

La question qui s’est immédiatement posée, c'est de savoir comment on passe de cette séquence à l'autre, comment l’information génétique est transférée pour se concrétiser sous la forme des innombrables protéines qui constituent les cellules et remplissent des milliers de fonctions indispensables à la vie?

Dès les années 50, on commence par découvrir les ARN de transfert, qui transportent les acides aminés afin qu’ils soient incorporés sous forme de protéines par de petites usines de synthèse baptisées ribosomes. Mais ce sont surtout la publication en 1961 de l’hypothèse de l’ARN messager, puis l’année suivante de la preuve de son existence par François Jacob, Jacques Monod et Sydney Brenner, qui vont faire décoller ce champ de recherche. On tient alors la molécule qui fait le lien entre l’ADN et les protéines. Mais cela n’explique encore ni pourquoi une cellule choisit une protéine particulière, ni comment elle la fabrique...

Dans les années 60, des biochimistes américains comme Marshall Nirenberg, Severo Ochoa et Gobind Khorana vont d’abord expliquer comment l’information est organisée dans l’ARN. Accrochez-vous: leurs travaux vont montrer comment les quatre bases de l’ARN (A,C,G,U équivalents des quatre bases A,C,G,T de l’ADN) s’associent pour former des séquences de triplets (AUA, GCC… en tout 64 codons possibles). Et c’est l’organisation de ces triplets, les mots du code de l’ARN, qui dictent celles des 20 acides et donne ses spécificités aux différentes protéines. La compréhension de cette organisation ne va ensuite plus cesser de s’enrichir pour comprendre comment on passe de l’ADN, qui conserve le code de la vie, aux protéines qui font la vie. Via l’ARN messager.

Une vague de découvertes fondamentales

Ces découvertes vont permettre le démarrage de multiples recherches. Les premières, vers la fin des années 60, portent sur des bactéries. Pourquoi? Parce que c’est plus simple: les bactéries ne contiennent “que” 2000 à 3000 protéines différentes, alors qu’il y en a des dizaines voir des centaines de milliers de différentes dans le corps humain. Puis, dans les années 70, les recherches sur l’ARN vont s’orienter sur ses spécificités chez des organismes plus complexes. Avec de nouveau une vague de découvertes fondamentales.

Les biologistes Mary Edmonds, à l'Université de Pittsburgh, et Aaron Shaktin, à Rutgers dans le New Jersey, vont ainsi découvrir les structures qui finissent et coiffent les ARN messagers et jouent un rôle essentiel pour les protéger et les lier aux ribosomes, tout en les distinguant d’autres types d’ARN. Au tournant des années 80, Phillip Sharp, au MIT, et Tom Cech, à l’Université du Colorado, vont montrer comment les ARN issus de l’ADN font pour se spécialiser afin de donner naissance à une incroyable diversité des protéines. Des travaux qui leur vaudront des prix Nobel, respectivement en 1993 et 1989.

La magie de la molécule

«C’est la magie de la molécule d’ARN, m’explique Tom Cech depuis son bureau donnant sur les montagnes rocheuses. Elle est à la fois un vecteur d’informations et de fonctions, de catalyses chimiques.» Lors d’une autre visioconférence depuis son bureau nettement plus austère au MIT, Phillip Sharp relève, lui, que si ces découvertes ne sont pas directement appliquées dans les vaccins d’aujourd’hui, elles les ont rendus possibles. «C’est cette connaissance qui va, par exemple, permettre de déterminer quelle est l’organisation optimale des codons pour produire la protéine spécifique du coronavirus que reconnaît le système immunitaire après la vaccination.» Son collègue Tom Cech reprend: «Cette quête de savoir a aussi alimenté le développement des technologies de synthèse d’ARN artificiels qui sont à la base de celles employées aujourd’hui pour les vaccins».

Ces recherches vont également permettre d’identifier les quelque 300 races de chiens de garde (des enzymes) qui détruisent l’ARN dans notre organisme, soit parce qu’il n’est plus utile, soit parce qu’il est identifié comme étranger, dans le cas d’un virus. Ce sont ces enzymes qui vont donner à la molécule ARN sa «réputation quasi mythologique d’instabilité ingérable», comme le dit le biologiste espagnol et ancien président de la RNA Society Juan Valcarcel Juarez.

Le regard sceptique et moqueur des autres chercheurs

Une réputation qui va jouer un rôle considérable dans le destin de la recherche sur l’ARN. Car son cousin l’ADN, lui, est considéré comme «stable», ce qui favorisera la recherche dans ce domaine et ouvrira la production de molécules recombinantes produit par génie génétique dès 1975. Alors qu’à la fin des années 1980, aucun laboratoire au monde n’avait encore produit la moindre thérapie basée sur l’ARN.

Cette réputation d’instabilité, les pionniers des technologies de l’ARN vont devoir la démentir, pendant 30 ans, sous le regard sceptique et parfois moqueur de leurs collègues en blouses blanches. Jusqu’à ce que la révolution médicale initiée par les vaccins à ARN messager leur donne raison.